Zilebesiran

Zilebesiran ist eine experimentelle kleine interferierende RNA (siRNA). Sie wird als RNAi-Therapeutikum von Roche und Alnylam^[2] als Blutdrucksenker für Patienten entwickelt, die bereits andere blutdrucksenkende Medikamente einnehmen. Die Verabreichung erfolgt zweimal jährlich subkutan.^[3][4] Es wirkt, indem es die Synthese von Angiotensinogen in der Leber verhindert.^[5]

Zilebesiran ist eine doppelsträngige, kleine interferierende Ribonukleinsäure (siRNA) aus synthetisch modifizierten Nukleotiden. Der Sense-Strang besteht aus 22 Nukleotiden und trägt am 3'-Ende eine verzweigte GalNAc-Struktur. Sie dient der Verbesserung der Aufnahme der Ribonukleinsäure in die Leberzellen (Hepatozyten). Der Antisense-Strang besteht aus 24 Nukleotiden, darunter ein modifiziertes, ribosefreies 5-Methyluridinphosphat. Der Backbone enthält 6 Phosphorthioatbindungen (-sp-).^[6] Die Basenpaare sind in der doppelsträngigen siRNA wie folgt angeordnet:^[1]

Darin bedeuten:
X: 2'-O-Methyl-X,
X: 2'-Desoxy-2'-fluor-X
X steht für C (Cytidin), A (Adenosin); G (Guanosin) oder U (Uridin)
U: 1-[(2S)-1-(2,3-Dihydroxy)propyl]thyminphosphat
R¹: triantennärer GalNAc-Ligand
–  Phosphodiesterbindung
=  Phosphorthioatbindung (Phosphodiesterbindung, bei dem die Hydroxygruppe durch eine Thiolgruppe ausgetauscht ist)

• 
  GalNAc-Ligand
• 
  1-[(2S)-1-(2,3-Dihydroxy)pro­pyl]thymin­phosphat

Theo Dingermann: Mit RNA-Interferenz gegen Bluthochdruck. In: pharmazeutische-zeitung.de. 25. Juli 2023; abgerufen am 17. Juli 2024. 

1. ↑ ^{a b} INN Recommended List 86, World Health Organisation (WHO), 2. September 2021.
2. ↑ Alnylam® Development Pipeline of Investigational RNAi Therapeutics. Abgerufen am 15. Juli 2024 (englisch). 
3. ↑ Thiago Carvalho: RNA interference treatment targeting angiotensinogen lowers blood pressure. In: Nature Medicine. Band 29, Nr. 12, 16. Oktober 2023, S. 2962–2963, doi:10.1038/d41591-023-00091-x (nature.com [abgerufen am 15. Juli 2024]). 
4. ↑ Rida S. Khan, William H. Frishman: Zilebesiran: A Promising Antihypertensive Therapy Inhibiting Angiotensinogen Synthesis. In: Cardiology in Review. ISSN 1061-5377, S. 10.1097/CRD.0000000000000645, doi:10.1097/CRD.0000000000000645 (lww.com [abgerufen am 15. Juli 2024]). 
5. ↑ Akshay S. Desai, David J. Webb, Jorg Taubel, Sarah Casey, Yansong Cheng, Gabriel J. Robbie, Don Foster, Stephen A. Huang, Sean Rhyee, Marianne T. Sweetser, George L. Bakris: Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. In: New England Journal of Medicine. Band 389, Nr. 3, 20. Juli 2023, ISSN 0028-4793, S. 228–238, doi:10.1056/NEJMoa2208391 (ed.ac.uk [abgerufen am 15. Juli 2024]). 
6. ↑ Priyanga Ranasinghe, Melisande L. Addison, James W. Dear, David J. Webb: Small interfering RNA: Discovery, pharmacology and clinical development—An introductory review. In: British Journal of Pharmacology. 2022, Band 180, Nummer 21, S. 2697–2720. doi:10.1111/bph.15972.