Malonat-CoA-Ligase

In der Enzymologie ist eine Malonat-CoA-Ligase (EC 6.2.1.76), auch Malonyl-CoA-Synthetase oder Malonat:CoA-Ligase (AMP-bildend) genannt, ein Enzym, das folgende chemische Reaktion katalysiert:

ATP + Malonat + CoA AMP + Diphosphat + Malonyl-CoA

Dieses Enzym gehört zur Klasse der Ligasen, insbesondere derjenigen, die Kohlenstoff-Schwefel-Bindungen wie Säure-Thiol-Ligasen bilden, oder noch genauer eingeordnet zur Familie der Acyl-CoA-Synthetasen.

Vertreter dieser Enzymfamilie werden für die mitochondriale Fettsäuresynthese, die Lysinmalonylierung und die Acetyl-CoA-Synthese benötigt.[1][2]

Beispiele

Folgende Enzyme mit Malonyl-CoA-Synthetase-Aktivität sind bekannt:

Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3 (ACSF3)

Die einzige bekannte Malonyl-CoA-Synthetase bei Säugetieren ist das mitochondriale Enzym Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglied 3 (ACSF3), das neben Malonat auch Methylmalonat mit einer Effizienz von etwa 70 % als Substrat akzeptiert.[3] ACSF3 wird für die Entgiftung von intramitochondrialem Malonat benötigt, da Malonat ein starker Inhibitor der mitochondrialen Atmung ist, durch seine kompetitive Hemmung der Succinatdehydrogenase (Komplex II) – eines Bestandteils des Citratzyklus und der Atmungskette.[2][4] Neben der mitochondrialen Isoform der Acetyl-CoA-Carboxylase 1 (mtACC1), die Malonyl-CoA aus Acetyl-CoA erzeugt, trägt ACSF3 hierdurch zum mitochondrialen Malonyl-CoA-Pool bei, der für die mitochondriale Fettsäuresynthese, die Lysinmalonylierung, die Acetyl-CoA-Synthese und den Einbau in zelluläre Lipide benötigt wird.[5][1][2]

Acyl-aktivierendes Enzym 13 (AAE13)

Auch bei Pflanzen, genauer gesagt bei Arabidopsis thaliana, gibt es eine Malonyl-CoA-Synthetase, das Acyl-aktivierende Enzym 13 (AAE13).[6] Malonyl-CoA wird als Substrat in Acylierungs- und Kondensationsreaktionen benötigt.[7] AAE13 ist sowohl im Cytosol als auch in den Mitochondrien lokalisiert, wobei die cytosolische Isoform nicht essentiell ist, da cytosolisches Malonyl-CoA ausreichend von der cytosolischen Acetyl-CoA-Carboxylase bereitgestellt wird.[7] Dagegen ist die mitochondriale Isoform essentiell für das Pflanzenwachstum.[7]

Klinische Relevanz

Bei der angeborenen Stoffwechselstörung der kombinierten Malon- und Methylmalonazidurie (CMAMMA) ist die Malonyl-CoA-Synthetase ACSF3 defekt, was zu einer Anreicherung von Malonat und Methylmalonat sowie zu einem Mangel an Malonyl-CoA und Methylmalonyl-CoA führt.[8]

Einzelnachweise

  1. ↑ a b Zeinab Wehbe, Sidney Behringer, Khaled Alatibi, David Watkins, David Rosenblatt, Ute Spiekerkoetter, Sara Tucci: The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism. In: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. Band 1864, Nr. 11, November 2019, S. 1629–1643, doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012 (elsevier.com).
  2. ↑ a b c Caitlyn E. Bowman, Susana Rodriguez, Ebru S. Selen Alpergin, Michelle G. Acoba, Liang Zhao, Thomas Hartung, Steven M. Claypool, Paul A. Watkins, Michael J. Wolfgang: The Mammalian Malonyl-CoA Synthetase ACSF3 Is Required for Mitochondrial Protein Malonylation and Metabolic Efficiency. In: Cell Chemical Biology. Band 24, Nr. 6, Juni 2017, S. 673–684.e4, doi:10.1016/j.chembiol.2017.04.009, PMID 28479296, PMC 5482780 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  3. ↑ Andrzej Witkowski, Jennifer Thweatt, Stuart Smith: Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis. In: Journal of Biological Chemistry. Band 286, Nr. 39, September 2011, S. 33729–33736, doi:10.1074/jbc.M111.291591, PMID 21846720, PMC 3190830 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  4. ↑ Caitlyn E. Bowman, Michael J. Wolfgang: Role of the malonyl-CoA synthetase ACSF3 in mitochondrial metabolism. In: Advances in Biological Regulation. Band 71, Januar 2019, S. 34–40, doi:10.1016/j.jbior.2018.09.002, PMID 30201289, PMC 6347522 (freier Volltext) – (elsevier.com).
  5. ↑ Geoffray Monteuuis, Fumi Suomi, Juha M. Kerätär, Ali J. Masud, Alexander J. Kastaniotis: A conserved mammalian mitochondrial isoform of acetyl-CoA carboxylase ACC1 provides the malonyl-CoA essential for mitochondrial biogenesis in tandem with ACSF3. In: Biochemical Journal. Band 474, Nr. 22, 15. November 2017, ISSN 0264-6021, S. 3783–3797, doi:10.1042/BCJ20170416 (portlandpress.com).
  6. ↑ Hui Chen, Hyun Uk Kim, Hua Weng, John Browse: Malonyl-CoA Synthetase, Encoded by ACYL ACTIVATING ENZYME13, Is Essential for Growth and Development of Arabidopsis. In: The Plant Cell. Band 23, Nr. 6, 1. Juni 2011, ISSN 1532-298X, S. 2247–2262, doi:10.1105/tpc.111.086140, PMID 21642549, PMC 3160029 (freier Volltext) – (oup.com).
  7. ↑ a b c Xin Guan, Basil J. Nikolau: AAE 13 encodes a dual‐localized malonyl‐CoA synthetase that is crucial for mitochondrial fatty acid biosynthesis. In: The Plant Journal. Band 85, Nr. 5, März 2016, ISSN 0960-7412, S. 581–593, doi:10.1111/tpj.13130 (wiley.com).
  8. ↑ PamelaSara E. Head, Sangho Myung, Yong Chen, Jessica L. Schneller, Cindy Wang, Nicholas Duncan, Pauline Hoffman, David Chang, Abigael Gebremariam, Marjan Gucek, Irini Manoli, Charles P. Venditti: Aberrant methylmalonylation underlies methylmalonic acidemia and is attenuated by an engineered sirtuin. In: Science Translational Medicine. Band 14, Nr. 646, 25. Mai 2022, ISSN 1946-6234, doi:10.1126/scitranslmed.abn4772, PMID 35613279, PMC 10468269 (freier Volltext) – (science.org).
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