ADCY5-abhängige Dyskinesie

Die ADCY5-abhängige Dyskinesie ist eine seltene neurologische Erkrankung, die durch Mutationen im ADCY5-Gen verursacht wird.[1] Dieses Gen codiert die Adenylylzyklase 5 (ADCY5), ein Protein, das eine wichtige Rolle bei der intrazellulären Signalübertragung spielt, indem es Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) umwandelt.[1][2] cAMP ist ein wichtiger sekundärer Botenstoff bei verschiedenen zellulären Vorgängen, insbesondere in den mittelgroßen stacheligen Neuronen (MSNs) des Striatums, wo ADCY5 die dopaminerge Signalübertragung integriert und steuert.[3] Mutationen im ADCY5-Gen führen zu einer Dysregulation des cAMP-Signalwegs und manifestieren sich klinisch in einem breiten Spektrum hyperkinetischer Bewegungsstörungen.[2]

Geschichte

Die erste Beschreibung der Erkrankung erfolgte 1978 als familiäre essenzielle Chorea in einer mehrfach betroffenen Familie.[4] Im Jahr 2001 schlugen Fernandez et al.[5] die alternative Diagnose „familiäre Dyskinesie und faziale Myokymie (FDFM)“ vor. Die genetische Ursache der Erkrankung wurde 2012 durch die Identifizierung von Mutationen im ADCY5-Gen aufgedeckt.[6] Seitdem hat sich das phänotypische Spektrum der ADCY5-abhängigen Dyskinesie erheblich erweitert[7], sodass anzunehmen ist, dass die ADCY5-abhängige Dyskinesie aufgrund der Vielfalt der klinischen Ausprägung und der großen Anzahl von Varianten möglicherweise unterdiagnostiziert ist.

Epidemiologie

Die ADCY5-abhängige Dyskinesie ist eine seltene Erkrankung. Bis zum Jahr 2022 wurden über 70 sporadische und familiäre Fälle beschrieben.[8] Zum Vergleich wurden über den 5-Jahres-Zeitraum zwischen Januar 2017 bis Januar 2022 in medizinischen Veröffentlichungen insgesamt 52 klinische Fälle berichtet.[2]

Symptomatik

Die ADCY5-abhängige Dyskinesie weist eine klinisch heterogene Ausprägung auf, die sowohl charakteristische als auch in unterschiedlichem Maße variable Symptome umfasst.[2] Die Symptome beginnen typischerweise in der Kindheit, können aber auch im Jugend- oder Erwachsenenalter auftreten.[7] Die häufigsten Symptome sind:

  • Dyskinesien: Dies sind abnormale, unwillkürliche Bewegungen, die choreatische (schnell, ruckartig, unregelmäßig)[1], dystone (anhaltende Muskelkontraktionen, die zu verdrehten und sich wiederholenden Bewegungen oder abnormalen Körperhaltungen führen)[9] und myoklone (kurze, ruckartige Zuckungen)[2] Komponenten umfassen können. Die Bewegungen können fokal oder generalisiert sein.[9]
  • Paroxysmale Exazerbationen: Viele Patienten erleben episodische Verschlechterungen ihrer Bewegungsstörungen, die durch verschiedene Faktoren wie Müdigkeit, Aufwachen, Stress oder Krankheit ausgelöst werden können. Nächtliche paroxysmale Dyskinesien und faziale oder periorale Dyskinesien können indikativ für die ADCY5-abhängige Dyskinesie sein.[2]
  • Axiale Hypotonie: Verringerter Muskeltonus im Rumpf, der zu einer verzögerten motorischen Entwicklung und einem „froschartigen“ Gang führen kann.[10]
  • Gesichtsdyskinesien: Prominente unwillkürliche Bewegungen im Gesicht, einschließlich perioraler Zuckungen oder Myokymie. Eine elektromyographische Studie deutet darauf hin, dass es sich sowohl um Myokymie als auch um Myoklonus handeln kann.[2][3]

Weniger häufige Ausprägungen umfassen eine isolierte nicht generalisierte Dystonie, spastische Paraparese und alternierende Hemiplegie[10], Sprachstörungen (Dysarthrie)[2][9], Augenbewegungsstörungen wie okulomotorische Apraxie[10] und Schlafstörungen[9]. Ferner werden auch psychiatrische Symptome wie Depressionen und Psychosen im Rahmen des Symptomspektrums beschrieben.[2]

In den meisten Fällen bleibt die intellektuelle Kapazität erhalten. Es wurde jedoch über seltene Fälle mit schwerer intellektueller Behinderung bei homozygoten Mutationen berichtet.[9]

Genetik

Die ADCY5-abhängige Dyskinesie wird durch Mutationen im ADCY5-Gen verursacht[2][9][10], das sich auf Chromosom 3p21.1 befindet[3]. Die meisten berichteten Fälle sind auf heterozygote Gain-of-Function-Mutationen zurückzuführen, die zu einer erhöhten Aktivität der Adenylylzyklase 5 führen.[6] Dies führt zu einer Überproduktion von cAMP.[11] Es gibt auch Berichte über Loss-of-Function-Mutationen und ADCY5-Haploinsuffizienz.[3][12]

In der Mehrheit der Fälle der ADCY5-abhängigen Dyskinesie ist das Arginin 418 der zytoplasmatischen Domäne C1 der Adenylylzyklase 5 zu einem Tryptophan mutiert (R418W)[13]. Missense-Mutationen, wie die R418W-Variante, machen die Mehrheit der identifizierten ADCY5-Mutationen aus, obwohl auch Deletionsvarianten berichtet wurden.[3]

Das Vererbungsmuster ist typischerweise autosomal-dominant.[14] Es wurden jedoch auch Fälle mit autosomal-rezessiver Vererbung berichtet.[15] Ein signifikanter Anteil der Patienten weist ein somatisches Mosaik auf, was bedeutet, dass die Mutation nicht in allen Zellen des Körpers vorhanden ist.[10] Solche Fälle können aufwendigere diagnostische Verfahren, wie eine tiefere Sequenzierung und/oder allel-spezifische Polymerase-Kettenreaktion (PCR), erfordern, um die Mutation nachzuweisen.[9]

Die Lage der Mutation innerhalb des Proteins kann auch den Phänotyp beeinflussen.[2] Varianten in den katalytischen Domänen wurden bei Patienten mit zervikaler Dystonie identifiziert.[7]

Pathophysiologie

ADCY5 ist die am häufigsten exprimierte Isoform der Adenylylzyklase in den mittelgroßen stacheligen Neuronen (MSNs) des Striatums.[16] Das Striatum ist eine Hirnregion, die für die Steuerung willkürlicher Bewegungen und die Hemmung unwillkürlicher Bewegungen unerlässlich ist.[1]

Durch den cAMP-Signalweg ist ADCY5 ein wichtiger Regulator der kortikalen und thalamischen Signalübertragung, welche maßgeblich zur Bewegungssteuerung des Striatums beiträgt.[3] Die Dysregulation des cAMP-Signalwegs durch Gain-of-Function-Mutationen im ADCY5-Gen beeinträchtigt die normale Funktion der striatalen Neuronen durch erhöhte cAMP-Spiegel[3], was zu den charakteristischen hyperkinetischen Bewegungen führt[2].

Ferner integriert und kontrolliert ADCY5 die dopaminerge Signalübertragung im Striatum.[1] Mutationen können diese Integration stören.[10] Adenosin A2A-Rezeptoren (A2AR) und Dopamin-D2-Rezeptoren (D2R) regulieren die cAMP-Katalyse durch ADCY5 in striatopallidalen Neuronen des indirekten Pfades (Doylea et al. 2019).

Diagnose

Die Diagnose der ADCY5-abhängigen Dyskinesie basiert auf einer Kombination aus klinischer Beurteilung und genetischer Testung.[9] Eine detaillierte Anamnese und neurologische Untersuchung sind entscheidend, um die charakteristischen Bewegungsstörungen und assoziierten Symptome zu erkennen, insbesondere das Vorhandensein von paroxysmalen Exazerbationen und Gesichtsdyskinesien.[10]

Aufgrund der großen Symptomvariabilität kann die Diagnose schwierig sein und die ADCY5-abhängige Dyskinesie sollte bei Patienten mit ungeklärten hyperkinetischen Bewegungsstörungen, insbesondere mit episodischen Verschlechterungen, in Betracht gezogen werden.[2]

Die genetische Testung mittels Sanger-Sequenzierung, Bewegungsstörungs-Genpanels und/oder Whole-Exome-/Whole-Genome-Sequenzierung ist erforderlich, um pathomechanistisch relevante Varianten des ADCY5-Gens zu identifizieren.[9] Angesichts der Möglichkeit eines somatischen Mosaiks kann eine tiefere Sequenzierung oder allelspezifische PCR erforderlich sein, wenn der klinische Verdacht stark ist, aber herkömmliche genetische Tests negativ ausfallen.[9]

Es ist wichtig, auch Geschwister oder Verwandte mit anderen neurologischen Symptomen genetisch zu untersuchen, da dasselbe Gen für verschiedene Bewegungsstörungen in derselben Familie verantwortlich sein kann.[2]

Behandlung

Derzeit gibt es keine standardisierte Behandlung für die ADCY5-abhängige Dyskinesie.[9] Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu lindern, wobei es wissenschaftliche Berichte über die Wirkung von Theophyllin, Istradefyllin, Koffein, Benzodiazepinen, Tetrabenazin und Methylphenidat sowie die Tiefe Hirnstimulation (THS) als nicht pharmakologische Behandlungsoption gibt.

Theophyllin: Das Purinderivat Theophyllin wirkt als A2A-Rezeptor-Antagonist und zeigt therapeutische Effekte bei ADCY5-bedingter Dyskinesie. Zellkulturexperimente haben gezeigt, dass Theophyllin die cAMP-Konzentrationen in ADCY5-überexprimierenden Zellen reduzieren kann, insbesondere in Zellen mit der R418W-Mutation.[13] Eine retrospektive Fallstudie mit zwölf Patienten deutet darauf hin, dass Theophyllin die Häufigkeit und Intensität der hyperkinetischen und paroxysmalen Bewegungsstörungen substanziell verbessern kann. Die Verträglichkeit von Theophyllin war in dieser Studie gut. Zu den berichteten Nebenwirkungen zählen Übelkeit und Schlafstörungen.[17]

Istradefyllin: Istradefyllin ein weiterer A2A-Rezeptor-Antagonist, ähnlich wie Theophyllin, hat in einem Fallbericht eine Wirksamkeit bei der Behandlung der ADCY5-abhängigen Dyskinesie gezeigt.[18]

Koffein: Eine retrospektive Studie mit 30 Patienten ergab, dass Koffein, ebenfalls ein A2A-Rezeptor-Antagonist, von den meisten Patienten gut vertragen wurde und zu einer Besserung der Frequenz und Dauer paroxysmaler Bewegungsstörungen sowie der Baseline-Bewegungsstörungen und anderer motorischer und nicht motorischer Merkmale führte.[19]

Benzodiazepine, wie Clonazepam, können bei einigen Patienten eine partielle Besserung bringen, insbesondere bei paroxysmalen Bewegungen.[9]

Tetrabenazin wird in einem Einzelfallbericht eine positive Wirkung auf die Reduktion der Chorea und der Häufigkeit von Stürzen beschieden[8].

Methylphenidat bewirkt im Rahmen von Einzelfallbeschreibungen bei einigen Patienten mit ADCY5-Mutationen und Chorea eine Verbesserung.[20]

Tiefe Hirnstimulation (THS) des Globus pallidus internus (GPi): In einigen Fällen hat die THS eine Verbesserung der paroxysmalen Bewegungen gezeigt, insbesondere der nächtlichen Exazerbationen. THS kann auch die Sprachartikulation verbessern. Die Reaktion auf die pallidale THS kann jedoch bei monogenen Dystonien unterschiedlich sein.[9]

Prognose

Die ADCY5-abhängige Dyskinesie wird im Allgemeinen als nicht progressiv angesehen, jedoch gibt es interindividuelle Unterschiede im Krankheitsverlauf mit zunehmendem Alter.[2][9] Bei einigen Patienten kann es zu einer Verringerung der motorischen Beeinträchtigung im Erwachsenenalter kommen.[8][9] Auch wurden Fälle von spontaner Remission von pädiatrisch-beginnenden paroxysmalen Dyskinesien vor dem Erwachsenenalter berichtet.[7]

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c d e T. B. Doyle, M. P. Hayes, D. H. Chen, W. H. Raskind, V. J. Watts: Functional characterization of AC5 gain-of-function variants: Impact on the molecular basis of ADCY5-related dyskinesia. In: Biochemical Pharmacology. Band 163, 1. Mai 2019, ISSN 0006-2952, S. 169–177, doi:10.1016/j.bcp.2019.02.005 (sciencedirect.com [abgerufen am 13. April 2025]).
  2. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o Katarzyna Kozon, Weronika Łysikowska, Jakub Olszewski, Łukasz Milanowski, Monika Figura, Tomasz Mazurczak, Dorota Hoffman-Zacharska, Dariusz Koziorowski: ADCY5-related dyskinesia - case series with literature review. In: Neurologia I Neurochirurgia Polska. Band 58, Nr. 2, 2024, ISSN 0028-3843, S. 161–166, doi:10.5603/pjnns.97024, PMID 38230756 (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  3. ↑ a b c d e f g Arianna Ferrini, Dora Steel, Katy Barwick, Manju A. Kurian: An Update on the Phenotype, Genotype and Neurobiology of ADCY5-Related Disease. In: Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. Band 36, Nr. 5, Mai 2021, ISSN 1531-8257, S. 1104–1114, doi:10.1002/mds.28495, PMID 33934385 (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  4. ↑ T. D. Bird, C. B. Carlson, M. Horning: Ten year follow-up of paroxysmal choreoathetosis: a sporadic case becomes familial. In: Epilepsia. Band 19, Nr. 2, April 1978, ISSN 0013-9580, S. 129–132, doi:10.1111/j.1528-1157.1978.tb05022.x, PMID 639769 (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  5. ↑ M. Fernandez, W. Raskind, J. Wolff, M. Matsushita, E. Yuen, W. Graf, H. Lipe, T. Bird: Familial dyskinesia and facial myokymia (FDFM): a novel movement disorder. In: Annals of Neurology. Band 49, Nr. 4, April 2001, ISSN 0364-5134, S. 486–492, PMID 11310626 (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  6. ↑ a b Ying-Zhang Chen, Mark M. Matsushita, Peggy Robertson, Mark Rieder, Santhosh Girirajan, Francesca Antonacci, Hillary Lipe, Evan E. Eichler, Deborah A. Nickerson, Thomas D. Bird, Wendy H. Raskind: Autosomal dominant familial dyskinesia and facial myokymia: single exome sequencing identifies a mutation in adenylyl cyclase 5. In: Archives of Neurology. Band 69, Nr. 5, Mai 2012, ISSN 1538-3687, S. 630–635, doi:10.1001/archneurol.2012.54, PMID 22782511, PMC 3508680 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  7. ↑ a b c d Floriane Quazza, Florence Riant, Martina Patera, Antonio Suppa, Sara Satolli, Lydie Burglen, Michael Zech, Sylvia Boesch, Elisabetta Indelicato, Elodie Hainque, Emmanuelle Apartis, Diana Rodriguez, Diane Doummar, Aurélie Méneret, Claudia Ravelli: Atypical ADCY5-related movement disorders: Highlighting adolescent/adult-onset cervical dystonia. In: Parkinsonism & Related Disorders. Band 132, März 2025, ISSN 1873-5126, S. 107274, doi:10.1016/j.parkreldis.2025.107274, PMID 39908726 (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  8. ↑ a b c Bandari Mahesh, Varun Kumar Singh, Abhishek Pathak, Anand Kumar, Rameshwar Nath Chaurasia: ADCY5 Related Dyskinesia-A Rare Mutation. In: Movement Disorders Clinical Practice. Band 9, Nr. 4, Mai 2022, ISSN 2330-1619, S. 553–555, doi:10.1002/mdc3.13419, PMID 35586523, PMC 9092730 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  9. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o Poornima Jayadev Menon, Christelle Nilles, Laura Silveira-Moriyama, Ruiyi Yuan, Claudio M. de Gusmao, Alexander Münchau, Miryam Carecchio, Steve Grossman, Gay Grossman, Aurélie Méneret, Emmanuel Roze, Tamara Pringsheim: Scoping Review on ADCY5-Related Movement Disorders. In: Movement Disorders Clinical Practice. Band 10, Nr. 7, Juli 2023, ISSN 2330-1619, S. 1048–1059, doi:10.1002/mdc3.13796, PMID 37476318, PMC 10354615 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  10. ↑ a b c d e f g Nirosen Vijiaratnam, Kailash P. Bhatia, Anthony E. Lang, Wendy H. Raskind, Alberto J. Espay: ADCY5-Related Dyskinesia: Improving Clinical Detection of an Evolving Disorder. In: Movement Disorders Clinical Practice. Band 6, Nr. 7, September 2019, ISSN 2330-1619, S. 512–520, doi:10.1002/mdc3.12816, PMID 31538084, PMC 6749814 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  11. ↑ Audrey Pontrucher, Magalie Barth, Alban Ziegler, Juan Manuel Chao de la Barca, Delphine Mirebeau-Prunier, Pascal Reynier, Chadi Homedan: Case report: Diagnosis of ADCY5-related dyskinesia explaining the entire phenotype in a patient with atypical citrullinemia type I. In: Frontiers in Neurology. Band 14, 2023, ISSN 1664-2295, S. 1266686, doi:10.3389/fneur.2023.1266686, PMID 38020658, PMC 10665474 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  12. ↑ Raphael Carapito, Nicodème Paul, Meiggie Untrau, Marion Le Gentil, Louise Ott, Ghada Alsaleh, Pierre Jochem, Mirjana Radosavljevic, Cédric Le Caignec, Albert David, Philippe Damier, Bertrand Isidor, Seiamak Bahram: A de novo ADCY5 mutation causes early-onset autosomal dominant chorea and dystonia. In: Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. Band 30, Nr. 3, März 2015, ISSN 1531-8257, S. 423–427, doi:10.1002/mds.26115, PMID 25545163 (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  13. ↑ a b Dirk Tänzler, Marc Kipping, Marcell Lederer, Wiebke F. Günther, Christian Arlt, Stefan Hüttelmaier, Andreas Merkenschlager, Andrea Sinz: Effects of theophylline on ADCY5 activation-From cellular studies to improved therapeutic options for ADCY5-related dyskinesia patients. In: PloS One. Band 18, Nr. 3, 2023, ISSN 1932-6203, S. e0282593, doi:10.1371/journal.pone.0282593, PMID 36867608, PMC 9983822 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  14. ↑ Florence C. F. Chang, Ana Westenberger, Russell C. Dale, Martin Smith, Hardev S. Pall, Belen Perez-Dueñas, Padraic Grattan-Smith, Robert A. Ouvrier, Neil Mahant, Bernadette C. Hanna, Matthew Hunter, John A. Lawson, Christoph Max, Rani Sachdev, Esther Meyer, Dennis Crimmins, Donald Pryor, John G. L. Morris, Alex Münchau, Detelina Grozeva, Keren J. Carss, Lucy Raymond, Manju A. Kurian, Christine Klein, Victor S. C. Fung: Phenotypic insights into ADCY5-associated disease. In: Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. Band 31, Nr. 7, Juli 2016, ISSN 1531-8257, S. 1033–1040, doi:10.1002/mds.26598, PMID 27061943, PMC 4950003 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  15. ↑ Matthew J. Barrett, Eli S. Williams, Chelsea Chambers, Radhika Dhamija: Autosomal recessive inheritance of ADCY5-related generalized dystonia and myoclonus. In: Neurology. Genetics. Band 3, Nr. 5, Oktober 2017, ISSN 2376-7839, S. 193, doi:10.1212/NXG.0000000000000193, PMID 28971144, PMC 5612768 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  16. ↑ J. P. Pieroni, D. Miller, R. T. Premont, R. Iyengar: Type 5 adenylyl cyclase distribution. In: Nature. Band 363, Nr. 6431, 24. Juni 1993, ISSN 0028-0836, S. 679–680, doi:10.1038/363679a0, PMID 8515810 (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  17. ↑ Dirk Taenzler, Frank Hause, Andreas Merkenschlager, Andrea Sinz: Treatment Efficacy of Theophylline in ADCY5-Related Dyskinesia: A Retrospective Case Series Study. In: Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 13. März 2025, ISSN 1531-8257, doi:10.1002/mds.30170, PMID 40079709 (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  18. ↑ Ryosuke Miyamoto, Toshitaka Kawarai, Toshiaki Takeuchi, Yuishin Izumi, Satoshi Goto, Ryuji Kaji: Efficacy of Istradefylline for the Treatment of ADCY5-Related Disease. In: Movement Disorders Clinical Practice. Band 7, Nr. 7, Oktober 2020, ISSN 2330-1619, S. 852–853, doi:10.1002/mdc3.13067, PMID 33043083, PMC 7533992 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  19. ↑ Aurélie Méneret, Shekeeb S. Mohammad, Laura Cif, Diane Doummar, Claudio DeGusmao, Mathieu Anheim, Magalie Barth, Philippe Damier, Nathalie Demonceau, Jennifer Friedman, Cécile Gallea, Domitille Gras, Juliana Gurgel-Giannetti, Emily A. Innes, Ján Necpál, Florence Riant, Sandrine Sagnes, Catherine Sarret, Yury Seliverstov, Vijayashankar Paramanandam, Kuldeep Shetty, Christine Tranchant, Mohamed Doulazmi, Marie Vidailhet, Tamara Pringsheim, Emmanuel Roze: Efficacy of Caffeine in ADCY5-Related Dyskinesia: A Retrospective Study. In: Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. Band 37, Nr. 6, Juni 2022, ISSN 1531-8257, S. 1294–1298, doi:10.1002/mds.29006, PMID 35384065 (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
  20. ↑ J. Tübing, J. Bohnenpoll, J. Spiegler, G. Gillessen-Kaesbach, T. Bäumer, C. Max, J. Sperner, C. Klein, A. Münchau: Methylphenidate Can Improve Chorea in NKX2.1 and ADCY5 Mutation-positive Patients-A Report of Two Children. In: Movement Disorders Clinical Practice. Band 5, Nr. 3, 2018, ISSN 2330-1619, S. 343–345, doi:10.1002/mdc3.12608, PMID 30800710, PMC 6336415 (freier Volltext) – (nih.gov [abgerufen am 13. April 2025]).
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